Die Rolle von gp130-vermittelten Signalwegen in der Entstehung des murinen Pankreaskarzinoms

 

Einleitung:

Trotz zahlreicher Bemühungen zur Entwicklung neuartiger Therapien gehört Bauchspeicheldrüsenkrebs weltweit nach wie vor zu den verheerendsten und tödlichsten Krebsarten. Physiologische Kras^G12D-Level reichen aus, um intraepitheliale Pankreasneoplasien (PanINs) zu induzieren. Die Progression von PanINs zum invasiven Pankreaskarzinom benötigt jedoch u.a. die gp130-vermittelte Aktivierung von Stat3 und Stat3-abhängigen onkogenen Signalwegen. Die gp130 Liganden IL-6 und LIF sind, Publikationen zu Folge, besonders relevant für die Tumorprogression und Metastasenbildung und gelten als prognostische Biomarker für Patienten mit Pankreaskarzinomen.

Ziel:

gp130-gesteuerte Signalwege in der Pankreaskarzinogenese untersuchen, die Rolle einzelner Interaktionspartnern verstehen und therapeutischen Nutzen prüfen.

Methodik:

Die Rolle von gp130-vermittelten Signalwegen in der pankreatischen Karzinogenese wird mittels genetisch veränderter Mausmodelle ermittelt. Der Effekt von pankreas-spezifischer gp130-Deletion wird in Mäusen mit Kras^G12D, Kras^G12D; p53^F/F und Kras^G12D; Socs3^F/F Hintergrund analysiert. Des Weiteren verwenden wir das transgene L-gp130 Modell, bei dem eine konstitutive pankreas-spezifische gp-130 Aktivierung vorliegt. Die Effekte von konstitutiv-aktivem gp130-Signalling werden in Mäusen mit und ohne onkogene Kras-Mutation analysiert.

Ergebnisse:

Pankreas-spezifische gp130-Deletion führt zu verlangsamter Karzinogenese in Mäusen mit CK und KCP Hintergrund und erhöht die Überlebensdauer. Dauerhafte gp130-Aktiverung in Abwesenheit einer onkogenen Kras-Mutation führt zu konstitutiver Stat3 und Erk Phosphorylierung ohne ADM und PanIN-Formation. L-gp130 beschleunigt die Karzinogenese in Kras^G12D; L-gp130^F/F und Kras^G12D; L-gp130^F/+ Mäusen drastisch im Vergleich zu Kras^G12D L-gp130^+/+ Mäusen. Weitere Analysen in Kras^G12D; L-gp130^F/F und Kras^G12D; L-gp130^F/+ Mäusen ergaben eine dramatisch akzelerierte Karzinogenese bereits zum Zeitpunkt von 12-Tage postnatal.

Schlussfolgerung:

Diese Daten belegen eine fundamentale Beteiligung des gp130 abhängigen Signalwegs in der pankreatischen Karzinogenese. Konstitutive Aktivierung des gp130 Signalwegs, unabhängig von einem externen Liganden, akzeleriert über die Aktivierung von onkogenen Signalwegen die Karzinogenese.