Rspondin-Lgr5 Achse Kontrolliert die Stammzellen im Magen und schützt sie vor der Infektion mit Helicobacter pylori

 

Hintergrund:

Helicobacter pylori ist der wichtigste Risikofaktor für die Entwicklung des Magenkarzinoms. Während die meisten Bakterien im Mukus zu finden sind, findet sich ein Teil tief in den Magendrüsen, wo Bakterien direkt mit langlebigen Stammzellen interagieren können, was zur direkten Schädigung der Stammzellen führen kann.

Methoden:

Wir haben die Reaktion der Lgr5+ Stammzellen auf die Infektion mit H. pylori mittels RNAseq und single cell RNAseq untersucht. Zudem haben wir die Rolle von R-spondin-3 (Rspo3), das in Myofibroblasten der Lamina muscularis mucosae in direkter Nachbarschaft zu den Lgr5+ Zellen exprimiert wird und als Ligand für den Lgr5-Rezeptor fungiert, im Kontext der Infektion untersucht.

Ergebnisse:

Während Lgr5+ Zellen in erster Linie als Stammzellen fungieren, identifizieren wir eine neue Population nicht-proliferativer Lgr5+ Zellen, die sekretorisch aktiv sind. Diese Zellpopulation expandiert nach der Infektion und ist für die Sekretion antimikrobieller Faktoren in das Lumen der Magendrüsen verantwortlich. Die Depletion von Lgr5+ Zellen führt zu einer Hyperkolonisation der Drüsen mit H. pylori. Die Hyperkolonisation der Drüsen lässt sich mit der Depletion von Rspo3 in Myofibroblasten der lamina muscularis mucosae reproduzieren. Funktionell ist Rspo3, das an Lgr5 bindet, notwendig, um die vollständige Differenzierung der antimikrobiellen Lgr5+ Zellen zu gewährleisten. In der Tat finden sich sekretorische Lgr5+ Zellen direkt in der Basis der Drüse in direkter Nachbarschaft zu Rspo3 produzierenden Myofibroblasen, während die proliferativen Zellen in Positionen 4 – 6 der Drüse zu finden sind. Die Depletion von Rspo3 führt zu einem Verlust der Differenzierung in der Drüsenbasis, während die Überexpression mit der Expansion dieser Zellen und verminderter Infektionslast assoziiert ist.

Zusammenfassung:

Neben der Regulation des Zellumsatzes und der Proliferation ist das Rspo3-Lgr5 System für die Protektion der Stammzellen vor Infektionen verantwortlich. Die Dekomposition dieses Systems macht das Epithel unfähig, eine bakterielle Infektion zu kontrollieren.