Open Access, Peer-reviewed
pISSN 2288-0402
eISSN 2288-0410
    Allergy Asthma Respir Dis. 2018 Sep;6(Suppl 1):S77-S84. Korean.
    Published online Sep 28, 2018.
    https://doi.org/10.4168/aard.2018.6.S1.S77
    © 2018 The Korean Academy of Pediatric Allergy and Respiratory Disease; The Korean Academy of Asthma, Allergy and Clinical Immunology
    Review
    한국 소아 알레르기질환의 유전학적 연구 현황과 과제
    손명현
    Overview and challenges of current genetic research on allergic diseases in Korean children
    Myunghyun Sohn
      • 1연세대학교 의과대학 소아과학교실
      • Department of Pediatrics, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea.
    • Correspondence to: Myunghyun Sohn. Department of Pediatrics, Yonsei University College of Medicine, 50-1 Yonsei-ro, Seodaemun-gu, Seoul 03722, Korea. Tel: +82-2-2228-2050, Fax: +82-2-393-9118, Email: mhsohn@yuhs.ac
    Received October 24, 2017; Revised January 08, 2018; Accepted January 10, 2018.

    This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/).

    Abstract

    Since Cookson et al. first reported the association of atopy with chromosome 11q13 in 1989, there have been numerous studies of genetics for allergic diseases. Their aim is to identify genetic factors modifying susceptibility to allergic diseases, determining the severity of disease in affected individuals and affecting the response to treatment. With these efforts, allergic diseases can be termed complex genetic disorders, defined as disorders that have numerous contributing genes, each having variable degrees of involvement in any given individual. This review aims to provide information on the current state of genetic research in Korean pediatric allergic diseases.

    Keywords
    Genetics; Korea; Pediatrics; Allergy; Asthma

    서론

    알레르기질환이 유전적 요인을 가진다는 것은 1916년 Cooke와 Vander Veer에 의해 처음 보고되었으며1 1989년 Cookson 등2이 염색체 11q13과 아토피의 연관성을 보고한 후로 알레르기질환에 대한 유전학적 연구가 활발히 이루어지기 시작했다.2 하나의 유전자 변화로 질병의 거의 모든 기전을 설명할 수 있는 낭성섬유증 등의 단일 유전인자질환과 달리 천식이나 알레르기질환은 다양한 유전자들이 관여된다. 결국 천식과 아토피질환은 개개인에게 다양한 정도의 영향을 미치는 수많은 기여 유전자들을 가지는 복합유전질환(complex genetic disorder)으로 인식되고 있다.3 이 유전자들이 각각 조화를 이루고 환경적인 자극과 상호작용을 이루어 임상적인 질환을 나타내게 된다. 일반적인 질병에 비해 병인과 관련된 상당한 지식이 축적되었음에도 불구하고 알레르기질환의 발병을 촉발시키는 세포 수준의 특이 생화학적 결함이나 환경 노출은 명확하게 밝혀져 있지 않다. 최근 국내에서도 국가의 지원하에 한국인 알레르기 환자를 대상으로 다양한 유전체 연구가 진행되고 있으며 특히 소아 알레르기질환을 대상으로 한 유전 연구도 많은 발전이 있어 왔다. 따라서 국내 소아에 대한 유전학 연구는 알레르기질환의 병인기전에서 한국인에 특화된 새로운 요인을 규명하여 보다 근본적인 기전과 효과적인 치료기회를 제공해줄 수 있을 것으로 기대된다.

    복합 유전질환 연구를 위한 유전학적 접근

    다양한 연구 설계와 집단들을 이용한 대규모 조사를 통하여 유전적 요인이 천식과 알레르기의 표현형에 영향을 미친다는 것들이 밝혀지고 있다.4 일반적으로 천식이나 알레르기반응의 가족 집적성(familial aggregation)은 천식 환자나 알레르기를 가진 사람의 가족 구성원 중에서 그 질환의 위험도가 전체 인구에서 관찰되는 것보다 유의하게 높을 때 증명된다. 이런 연구들은 관심 있는 표현형을 가진 지침 증례(index case)를 기본으로 가진 가족들을 모아야 하고, 지침 증례의 친척들에서 나타나는 표현형의 관찰로 이루어진다. 가족 집적성 연구를 위해서는 신중히 설계된 혈통 자료, 임상 자료 그리고 참고 집단의 자료들이 필요하다. 많은 연구들은 천식과 알레르기의 가족적 발생, 천식을 가진 위험 요소들의 특징적인 분포 형태, 그리고 다양한 실내 및 실외 알레르겐들에 대한 반응의 가족적 특성 등에 대하여 보고하고 있다. 국내 연구로는 소아 알레르기비염 환자와 부모에서 기관지과민성의 가족 성향을 관찰하여 알레르기비염 관련 기관지과민성이 유전적 경향을 가진다고 보고한 바 있다.5 또한 비아토피 소아천식 환자 부모가 아토피 소아천식 환자 부모와 함께 대조군 부모에 비해 흡입항원에 대한 피부반응, 기관지과민성, 혈청 총 IgE치가 의미 있게 증가되어 있음을 관찰하여 소아의 비아토피성 천식도 가족적 특성을 가진다는 것을 보고하였다.6

    알레르기질환의 유전학 연구 접근법

    알레르기질환의 유전학 연구에 일반적으로 사용되는 두 가지 접근법은 서로 관련이 없는 질병군과 대조군에서 수행되는 ‘후보유전자 연관성 연구(candidate gene association study)’와 대규모 코호트에서의 전장유전체 연관성 연구(genome-wide association study, GWAS)처럼 유전체전체에 대한 유전변이 연구를 포함하는 ‘가설독립 접근법(hypothesis-independent approach)’이 있다.7

    1. 후보유전자 연관성 연구

    후보유전자 연관성 연구는 질병의 병인에 관여하는 것으로 생각되는 후보물질의 유전자영역에서 유전변이를 평가한다. 전사인자, 고친화성 IgE수용체(FcεR1), 사이토카인, 케모카인, 그 수용체의 발현을 조절하는 유전자들은 알레르기질환에서 의미 있는 후보유전자들이다. 이런 유형의 연구 자료들은 보통 서로 관련이 없는 질병군과 대조군의 각 개인에서 수집된다. 유전자발현이나 단백질기능에 영향을 주는 기능성을 가진다고 추정되는 유전자 내 다형성은 의심되는 질환이나 표현형과의 연관성에 대해 조사된다. 장점은 후보유전자가 생물학적 타당성을 가지며 종종 관심질병에 잠재적으로 중요한 의미를 가지는 기능적 결과를 밝힐 수 있다는 것이다. 단점은 질병에 관여한다고 알려져 있는 유전자에 국한되기에 새로운 유전자의 발견은 제한된다는 것이다.

    2. 가설독립 접근법

    후보유전자나 병인연구로부터 천식이나 알레르기 등의 일반적인 질병에 대한 유전자가 밝혀졌지만, 이제는 유전체 내 다형성 지도제작과 유전형질분석 기술의 진보로 질병대조군에서 가설독립 접근법으로 전체 유전체를 훑어보고 각자 단독으로 작은 영향을 주는 여러 감수성유전자들을 규명하는 것이 가능해졌다.8 유전자칩은 현재 한 사람당 수백만 개의 단일염기다형성(single nucleotide polymorphism, SNP)을 한 번에 분석할 수 있다. 비용이 점점 감소되고 정확도가 높아져서 일반적인 질병의 유전학을 연구하는 강력한 접근법이 되고 있다. 복합질환에 대한 최초의 GWAS는 2005년에 보고되었으며 현재 복합적인 일반질환에서의 유전요인 연구를 변화시켰다.9 일반적인 질병부터 키나 체질량지수 같은 생리학적인 측정, 체내 지질, 호산구 수치 등의 생체 측정에 이르기까지 GWAS는 인간 유전체에서 수백 가지 서로 다른 유전자좌의 강력한 통계적 연관성을 규명하여 이러한 표현형과 질병의 기초가 되는 생물학적 과정에 대한 새로운 정보를 제공한다.10

    천식과 알레르기질환에 관련된 유전자

    1. 아토피

    알레르기질환에서 대부분의 유전 연구가 천식이나 아토피피부염과 같은 아토피의 임상 양상에 초점을 맞추었지만, 다양한 후보유전자 연관성 연구에서는 아토피의 표현형, 특이 IgE 반응, 총 혈청 IgE 농도의 관련성 등이 조사되었다.7 Th2 면역반응발달에 결정적인 역할을 하는 interleukin-4 (IL4), IL13, IL-4 receptor-α (IL4R), STAT6 등의 유전자는 아토피와 일관된 연관성을 보여준다.4 한국인을 대상으로 한 보고로는 성인과 소아를 대상으로 한 연구에서 Eotaxin1,11 IL18,12 RUNX1,13 DCNP1,14 소아 알레르기질환 대상 연구에서는 VEGFR2,15 IL13, IL13Rα1,16 FCER1B,17 chitinase 3-like 1 (CHI3L1),18 PAR2,19 Chitotriosidase (CHIT1)20 유전자 등이 아토피 발현과 연관성을 보였다(Table 1).

    Table 1
    Allergic disease susceptibility genes identified in Korean children

    최근 GWAS를 이용한 접근은 아토피경향의 유전기초에 대한 중요한 정보들을 제공한다. 염색체 1q23에 있는 고친화성 IgE수용체 알파사슬(FCER1A)의 기능적 유전자변이가 혈청 IgE 농도, 알레르기감작과 관련되며, 기존의 후보유전자 연관성 연구에서 제시된 STAT6나 염색체 5q31의 IL4, IL13 유전자를 포함하는 영역에서의 다양한 유전변이들을 확인해주었다.21 국내 성인과 소아천식을 대상으로 한 GWAS에서는 CRIM1, ZNF71, TLN1, SYNPO2 등의 새로운 유전자가 총 IgE치와 연관됨을 보고하였다.22

    아토피와 천식의 소인으로 나타나는 유전변이 사이의 중복은 알레르기질환의 병인에서 IgE와 Th2 매개 면역반응이 나타내는 역할을 반영한다. 유전 연구에 의하면 아토피관련 유전자는 천식발병 가능성이 높은 유전자와 중첩된다. 그러나 혈청 IgE 농도와 알레르기질환관련 유전자좌 사이의 겹침이 매우 적다는 것은 주목할 만하다. 천식 환자 10,365명과 대조군 16,110명을 대상으로 한 유럽의 대규모 GWAS에서 IgE 농도와 밀접한 관련이 있는 유전자좌는 IL13과 HLA region을 제외하고는 천식과 관련이 없었다.23 이는 아토피의 유전적 결정 요인은 천식과 같은 아토피의 특정 임상 징후를 일으키는 인자들과 뚜렷하게 구분된다는 것을 의미한다.

    2. 천식

    천식은 유전학적으로 가장 광범위하게 연구된 알레르기질환이다. 많은 유전자의 유전변이가 천식 증상이나 기도과민성, 기관지확장제반응, 폐기능 등의 관련표현형과 연관된다.

    1) 가설독립 접근법

    ADAM33, DPP10, PHF11, HLA-G, OPN3, NPSR1, UPAR, IRAK3 등의 천식감수성 유전자가 알레르기질환 표현형에 대해 전장유전체검색을 이용한 위치추적클로닝(positional cloning)으로 확인되었다.4 대부분 이전에 알레르기질환과의 연관이나 천식에서의 기능이 알려지지 않은 이 유전자들의 발견은 감수성유전자 확인을 위한 가설독립 접근법의 중요성을 보여준다. 이러한 성공에도 불구하고 천식에 대한 연관분석은 느리고 비싸서 많이 이용되지 못했는데 최근 GWAS를 이용한 천식 연구가 성공적으로 수행되고 있다.

    GWAS로 확인된 최초의 새로운 천식감수성 유전자좌는 염색체 17q12-21.1에 있다.24 소아천식 환자 994명과 대조군 1,243명에서 317,000개의 SNP이 분석되었고 다수의 표지자들이 발견되었다. 유전자발현과 관련된 질병관련 SNP 분석을 통해 ORMDL3와 GSDMB 유전자가 조기발현 소아천식(early onset childhood asthma)과 연관이 있음이 밝혀졌다. 인종적으로 다양한 집단을 대상으로 한 많은 후속 연구들이 이 유전영역의 변이와 소아천식 사이의 연관성을 재현하고 있으며 국내에서도 보고되었다.25

    이후 유럽인,23 미국인,26 호주인,27 일본인28을 대상으로 한 대규모 GWAS는 IL18R1, HLA-DQ, IL33, SMAD3, IL2RB, IL13, RORA, SLC22A5, IL6R, LRRC32, PYHIN1, USP38-GAB1 등의 다양한 천식감수성 유전자좌를 확인하였고 복합질환의 감수성 유전자변이 확인을 위한 전장유전체접근의 우수성을 입증하였다. 국내 GWAS로는 성인 직업성천식을 대상으로 한 연구에서 CTNNA3,29 성인 아스피린과민성천식을 대상으로 한 연구에서 CEP68,30 PARK2, WDR21, VRK2, CHST11, LINC00314, PDZK3, SGSM1, CENPF,31 HLA-DPB132 유전자가 천식감수성과 연관이 있음을 보고하였다. 그러나 크론병, 제1형 당뇨병 등의 다른 만성염증질환에서 광범위하게 시행한 GWAS에도 불구하고 유전양식을 완전히 설명하지는 못했다. 질병감수성을 뒷받침하는 모든 유전 요인을 발견할 수 없다는 것은 현재 GWAS의 한계로 이해될 수 있다.

    2) 천식의 병인기전 이해를 위한 유전학연구

    천식의 유전적 기초 연구는 병인기전에 대한 많은 이해를 제공해왔다. 초기에 천식에 대한 대부분의 후보유전자 연구는 Th2 매개 면역반응의 구성 요소에서 기능적 다형성의 연관에 초점을 두었다. Th2 사이토카인인 IL13 유전자는 천식 및 관련표현형과 가장 일관되게 연관된 유전자 중 하나이다. 또한, GATA3, TBX21, IL4, IL4Rα, STAT6 등의 많은 유전자다형성이 모두 천식이나 관련표현형에 대한 감수성 증가와 반복적으로 연관되며 이 변이 중 하나 이상을 물려받을 때 발병 위험이 올라간다고 한다.33

    알레르기질환의 유전 연구에서 아토피로 발전하는 경향은 천식과 같은 알레르기질환의 임상 증상에 영향을 주는 요인과는 다른 요인에 의해 영향을 받는다는 것이 분명하다. 그러나 이러한 질병요인은 질환을 유발하기 위해 아토피나 다른 무언가와의 상호작용이 필요하다. 천식에서 기관지수축은 기도 내 호산구염증과 함께 흡입알레르겐에 대한 알레르기반응에 의해 유발되지만, ‘천식감수성 유전자’를 가지면서 아토피가 없는 사람들에서는 toluene diisocyanate 등의 다른 노출에 의해 천식이 유발될 수 있다. 천식에 기여하는 것으로 확인된 유전자는 다음과 같이 5개의 그룹으로 구분할 수 있다.

    (1) 환경 노출에 대한 반응 조절에 관여하는 유전자

    이 유전자는 미생물의 노출 수준과 상호작용하여 알레르기 면역반응유발을 조절하는 선천면역계의 구성 요소들과 관련된다. 천식의 선천면역에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 lipopolysaccharide 반응경로의 CD14, TLR4 유전자가 포함된다.34 다른 환경반응 유전자로는 담배연기나 대기오염과 같은 산화스트레스 노출에 대한 영향을 조절하는 glutathione S-transferase (GST) 같은 해독효소 유전자와35 유년기 중증천식 악화와 관련된 상피세포발현 리노바이러스 수용체인 CDHR3 유전자가 있다.36 국내 소아천식 대상 연구에서는 TLR4,37 NAT1, Nrf2, GSTP138 유전자가 환경 노출과 반응하여 천식감수성을 증가시킨다고 보고하였다.

    (2) 점막표면의 상피장벽 유지 및 환경 노출 후 상피의 면역계 신호전달에 관여하는 유전자

    상피장벽의 filaggrin처럼 chitinase 유전자(CHIA, CHI3L1)는 알레르기염증 조절에 중요한 역할을 하며 천식 환자의 상피와 대체활성화 대식세포에서 생산 증가가 관찰된다.39 세포접착분자로 기관지상피에서 발현되는 protocadherin-1 (PCDH1) 유전자는 기관지과민 감수성유전자로 확인된다. 후보유전자 연관성 연구와 GWAS에서 모두 확인된 IL33 유전자는 손상에 대한 반응으로 기도상피에서 생성되며 IL-4, IL-5, IL-13 등의 Th2 관련 사이토카인의 생성을 유도한다.39

    (3) 면역반응을 조절하는 유전자

    Th1 및 Th2 분화와 작동기능을 조절한다. 최근 호주의 GWAS에서 밝혀진 IL6R 유전자는 폐에서 발생하는 염증 수준을 조절한다.27 성인과 소아를 대상으로 한 국내 연구에서는 5-HTR4,40 ITK,41 SLC6A7,42 PPARG,43 IL17RB,44 IL5RA,45 TNFA,46 Eotaxin2,11 국내 소아천식 대상 연구에서는 IL13,16 IL4RA,47 RANTES,48 CTLA4,49 FCER1B,50 CCR251 유전자가 천식감수성과 연관된다고 하였다.

    (4) 기도개형 같은 만성 염증에 대한 조직반응 결정에 관여하는 유전자

    섬유아세포와 평활근에서 발현되는 ADAM33, 평활근과 염증세포에서 발현되는 PDE4D, transforming growth factor-β에 의해 활성화되는 세포 내 신호전달 단백질인 SMAD3 유전자 등이 있다. 국내 소아천식 대상 연구에서는 TGFBR352 유전자가 천식감수성과 관련된다고 보고하였다.

    (5) 질병조절 유전자(disease-modifying genes)

    천식 자체의 감수성을 결정하기보다는 악화의 빈도, 중증도, 비가역적인 기도폐쇄 등의 질병진행과 관련된 표현형변화와 관련된다. 유전 인자가 악화 빈도와 관련된 비타민 D나53 미립자 대기오염물질 노출과 같은 환경 노출의 영향을 수정할 수 있다는 연구가 있다.54 ADAM33은 천식 환자에서 폐기능 저하의 가속화와 관련된다.55 성인과 소아를 대상으로 한 국내 연구에서는 PPARGC1B,56 ADAM33,57 소아천식 대상 연구에서는 IL1058 유전자가 기관지과민성 발현과 연관성이 있다고 보고하였다. 또한 국내 소아 대상 연구에서 IL13,59 IL5, TBXA2R60 유전자가 폐기능과 연관이 있다고 보고되었다.

    3. 아토피피부염

    천식과 마찬가지로 아토피피부염에 대한 유전적 근거는 복합유전자와 환경 요인 사이의 상호작용을 포함하는 질병감수성을 가진 복합형질로 오랫동안 알려져 왔다. 유전 연구는 일반적인 아토피와 관련된 유전 요인과, 부모 중 한쪽 또는 모두가 천식이나 알레르기비염을 가진 경우에 비해 아토피피부염을 가진 경우 자녀의 발병위험이 훨씬 커지는 것과 같은 질병특이 아토피피부염 유전자에 대한 역할을 모두 포함한다.61 그동안 대부분의 후보유전자 연구는 알레르기 면역반응과 관련된 유전자다형성을 조사해 왔고 성인과 소아를 대상으로 한 국내연구에서는 IL5, IL5RA,62 IL9,63 IL12, IL12R,64 IL13, IL13R,65 IL18,66 HLA-A24, TAP2,67 DEFB1,68 SPINK5,69 GSTM1,70 HNMT,71 FLT4,72 MIF,73 MLB2,74 국내 소아 아토피피부염 대상 연구에서는 IL10,75 GSTP1,76 COL6A677 유전자가 아토피피부염 감수성과 연관된다고 하였다.

    최근에는 많은 연구가 피부장벽과 관련된 유전자를 조사하고 있다. 이는 피부장벽 기능에 중요한 역할을 하며 아토피피부염의 강력한 유전 위험 요인 중 하나인 filaggrin 유전자(FLG) 규명으로 촉발되었다.78 Filaggrin은 상피 단백지질 각화피막의 주성분이며, 투수성, 미생물, 알레르겐 유입방어에 중요하다. FLG는 상피분화복합체의 1q21 염색체에 위치한다. 2006년에 FLG의 기능상실 돌연변이가 보통비늘증(ichthyosis vulgaris)을 유발하며 아토피피부염 발병과 관련된다는 것이 알려졌다.79 FLG 돌연변이는 반우성(semidominant) 방식으로 나타나는 것으로 보이며 이형 보인자(heterogenous carrier)에서 아토피피부염의 위험도가 증가한다.80 FLG 돌연변이 빈도는 백인집단에서 9%로 상대적으로 드물지만, 아토피피부염의 모집단기인위험도가 최대 15%이고 침투도가 40%–80%로 추정되기에 하나 이상의 FLG 돌연변이를 가진 사람의 40%–80%에서는 아토피피부염이 발병할 수 있다. 아토피피부염 환자에서 아토피감작과 알레르기천식의 위험도 증가는 피부장벽기능의 장애로 FLG 돌연변이가 피부를 통한 알레르겐 노출로 전신알레르기를 유발할 수 있고 감수성을 가진 사람에서 알레르기행진을 시작할 수 있음을 의미한다.81 국내 몇몇 연구에서도 FLG 유전자가 아토피피부염 감수성과 연관된다고 보고하였다.82, 83, 84

    후보유전자연구와 함께 위치추적클로닝과 GWAS는 가설독립방식으로 아토피피부염 유전자를 확인하는 데 사용되어 왔다. 가족 기반의 전장유전체연관검색으로 확인된 유전자는 피부장벽기능 소실과 관련된다고 알려진 COL6A5가 있다.85 중국인을 대상으로 한 GWAS에서는 5q22.1 (TMEM232, SLC25A46)과 20q13.3 (TNFRSF6B, ZGPAT)에서 이전에 알려지지 않은 감수성 유전자좌를 확인했고,86 16개 집단 코호트를 대상으로 시행된 대규모 GWAS는 상피 증식과 분화에 관여하는 유전자 근처의 OVOL1 SNP과 ACTL9 주위의 SNP, 5q31.1에서 Th2 사이토카인 클러스터 내 KIF3A에서 확인된 SNP 등을 추가로 규명하였다.87 국내 소아 아토피피부염 환자 대상 GWAS에서는 PCDH9, NBAS, THEMIS, GATA3, SCAPER 등 다섯 개의 새로운 후보유전자를 규명하였다.88 이 결과들은 아토피피부염의 병인에서 피부장벽기능과 면역조절의 중요성을 강조한다.

    4. 알레르기비염

    현재 알레르기비염의 유전에 대해서는 알려진 바가 거의 없다. 역학연구에서 가족집적성이 관찰되었지만 유전 연구는 제한적이다. 일부 전장유전체 연관 연구에서 HLA 부위와 이전에 유럽인에서 습진과 연관된 C11orf30이나 LRRC32 유전자좌,89 중국인에서의 MRPL4와 BCAP 유전자좌90 등이 잠재적 질병감수성을 가진다고 보고되었다. 일부 후보유전자 연구는 IL13같은 염증유전자 다형성과 연관된다고 보고하지만91 대부분 연구의 규모가 제한적이다. 국내 연구는 대부분 소아를 일부 포함한 성인을 대상으로 한 연구로 IL13,92 IL18,93 IL28A,94 RANTES,95 Eotaxin3,96 TIM3,97 FOXJ1,98 TAP1,99 RNase3,100 TLR2101 유전자가 알레르기비염 감수성과 연관된다고 하였고, IL13,102 TLR4, CD14103 유전자와 환경 요인의 상호작용이 소아알레르기비염 발생을 증가시킨다는 보고도 있었다. 비염에 대한 유전감수성이 아토피에 대한 기본감수성과 구별되는 특정 유전 요인을 포함하는지 여부는 아직 입증되지 않았다.

    알레르기질환의 약물유전학

    약물유전학은 유전자형과 약물반응 사이의 관계를 나타낸다. 속효성 β2-항진제는 기관지수축을 치료하기 위해 가장 일반적으로 처방되는 약물이고 지속성 β2-항진제는 천식에서 장기적인 증상 완화를 위해 사용되는 조절제이다. 약리학적 연구에 따르면 β2-아드레날린수용체 유전자(ADRB2)변이는 단기 기관지확장반응과 연관되어 있으며 장기간 규칙적인 속효성 β2-항진제 치료 중 증상이 악화되는 환자군을 식별할 수 있다.104 또한 스테로이드나 류코트리엔 조절제와 같은 약물에 대한 반응과 관련된 유전변이도 확인되었다.105 국내 소아천식을 대상으로 한 연구에서도 ADRB2 유전자변이가 기관지확장반응과 연관이 있었고,106 스테로이드107나 류코트리엔 조절제108의 반응과 관련된 유전자변이가 보고되었다. 그러나 이 유전변이가 치료 반응에 미치는 영향의 크기는 작고 치료를 위한 다른 대안은 없는 실정이다. 따라서 유전자형 자료수집에 기반을 둔 맞춤치료법이 현재 일부 질병 특히 암에서는 현실이 되고 있지만 천식과 같은 알레르기질환에는 아직 적용되지 않는다. 하지만 새로운 표적치료법에 대한 여러 연구들이 현재 천식에서 진행 중이며 약물유전학적 매개변수를 기반으로 한 반응분석을 포함하는 맞춤의학 접근방식을 발전시키고자 하고 있다.

    알레르기질환의 후성유전학

    후성유전학은 DNA 서열을 변경시키지 않지만 환경 요인에 의해 유도될 수 있고 유사분열과 감수분열로 세대를 통해 전달될 수 있는 DNA에 대한 생화학적 변화를 지칭한다. 후성유전인자에는 아세틸화 및 메틸화에 의한 히스톤변형과 DNA 메틸화가 포함된다. DNA가 감겨진 히스톤의 변형은 전사-변이 단백질 발현률을 변화시킨다. DNA 메틸화는 유전자발현을 억제하기 위해 DNA의 특정 cytosine 염기에 메틸기를 첨가하는 것을 포함한다. 히스톤과 DNA 메틸화의 변화는 담배연기와 같은 환경 노출이나 모성영양과 같은 초기 생활환경의 변화에 따라 유발될 수 있으며, 이러한 변화는 수십 년간 지속될 수 있다.109 최근 후성유전인자가 알레르기질환에서 중요하다는 증거가 제시되고 있는데 국내 연구로는 성인 아토피성천식 환자의 기관지 점막에서 비아토피성천식과 비교했을 때 6개 유전자의 6개 유전자좌에서 과메틸화, 48개 유전자의 49개 유전자좌에서 저메틸화가 보고되었다.110

    결론

    International Study of Asthma and Allergies in Children 보고에서 천식의 유병률은 5%–30%로 국가에 따라 차이가 많음을 알 수 있다.111 이는 나라마다 산업화, 실내외 오염, 항원에 대한 노출 정도, 치료 방법 등이 다르기 때문일 수 있으나 인종 간 유전적 특성이 다른 것도 중요한 원인으로 인식되고 있다. 따라서 천식을 포함한 알레르기질환의 유전적 구성 요소들을 이해하고 밝혀진 유전적 차이가 질환의 발병이나 약물 반응에 어떻게 영향을 미치는지를 규명하기 위해 더 많은 노력이 필요하다.

    최근 GWAS 등의 유전체 연구분야뿐 아니라 후성유전학, 전사체학, 단백질체학, 대사체학 등을 이용한 분석기술의 혁신적인 발달을 포함한 생물정보학(bioinformatics)의 발달로 복합질환의 유전학적 기초 연구가 눈부시게 발전하고 있다. 또한 인간유전체사업이 완료되어 향후 천식 및 알레르기질환의 발생과 치료약물에 대한 개개인의 차이를 규명할 수 있게 될 날이 머지 않았다고 예상된다. 따라서 가까운 미래에는 질병의 발생 혹은 소인에 관련된 유전자를 이용하여 환자의 유전 목록을 분석하고 각 환자를 위한 맞춤 치료를 제공할 수 있기를 기대해 본다.

    Notes

    이 논문은 대한 소아알레르기 호흡기학회 30주년 기념 논문임.

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