Lipid-lowering and Antiatherosclerotic Effect of NK-104, a Potent 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase Inhibitor, in Watanabe Heritable Hyperlipidemic Rabbits

 

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Summary

NK-104 ((+)-monocalcium bis{(3R,5S,6E)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)-3-quinolyl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoate}, CAS 147526-32-7) an inhibitor of 3-hydroxy-3-metylglutaryl coenzyme A reductase, was administered in drinking water (0.5 mg/kg equivalent) to Watanabe heritable hyperlipidemic (WHHL) rabbits for 26 weeks. It lowered plasma total cholesterol (TC,7-20 %) and triglyceride (TG, 16-39 %) levels throughout the experimental period due to a significant reduction of very low density lipoprotein cholesterol (VLDL-C, 61-62 %, p < 0.05), intermediate density lipoprotein cholesterol (IDL-C, 49-60 %, p < 0.05), VLDL-TG (40-53 %,p=0.06-0.08) and IDL-TG (29-59 %,p=0.06-0.14); low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) was not affected. The pattern of the lipoprotein reduction along with a decrease in liver cholesteryl ester (CE, 33.1 %, p < 0.01) suggests an intense reduction of VLDL secretion and a marginal induction of LDL-receptor. Enhanced expression of LDL receptor-related protein (LRP) in the liver was observed at mRNA levels (49.5 % increase, P=0.13), which might play a role in the lipoprotein reduction. Histological analyses of aorta revealed that aortic arch showed the most advanced lesions with larger lesion area (70.0 vs 41.3 %) and much greater CE content (more than 2 fold) with less macrophages than thoracic aorta. NK-104 decreased the surface lesion area at the arch (23.1 %, p=0.054) and reduced the degeneration of media in the thoracic aorta (69.9 % increase in medial smooth muscle cells, p < 0.01). Thus NK-104 preferentially reduced TG-rich lipoproteins (VLDL and IDL) without affecting LDL-C levels and prevented progression of atherosclerosis in WHHL rabbits.

Zusammenfassung

Lipidsenkende und antiatherosklerotische Wirkungen von NK-104, einem potenten 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A-Reduktase-Inhibitor, bei Watanabe-Kaninchen mit vererbter Hyperlipidämie

NK-104 ((+)-Monocalcium-bis{(3R,5S,6E)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)-3-quinolyl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoat}, CAS 147526-32-7), ein 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase-Inhibitor, wurde Watanabe-Kaninchen mit vererbter Hyperlipidämie (WHHL) 26 Wochen lang im Trinkwasser (0,5 mg/kg-Äquivalente) verabreicht. Es verringerte das Plasma-Gesamtcholesterin (7-20 %) und die Plasmatriglyzeride (TG, 16-39 %) während des ganzen Experiments hindurch auf Grund einer signifikanten Senkung von Very Low Density Lipoprotein Cholesterin (VLDL-C, 61-62 %, p < 0,05), Intermediate Density Lipoprotein Cholesterin (IDL-C, 49-60 %, p<0,05), VLDL-TG (40-53 %, P=0,06-0,08) und IDL-TG (29-59 %, p=0,06-0,14) Low Density Lipoprotein Cholesterin (LDL-C) wurde nicht beeinflußt. Die Art und Weise der Lipoprotein-Reduktion und die Abnahme von Cholesterinester in der Leber (CE, 33.1 %, p < 0,01) läßt eine intensive Absenkung der VLDL-Sekretion sowie eine unbedeutende Induktion des LDL-Rezeptors vermuten. Es wurde eine verstärkte LRP-Expression in der mRNA der Leber beobachtet (Zunahme von 49.5 %, P=0,13), was bei der Lipoproteinabsenkung eine Rolle spielen könnte. Histologische Analysen ergaben eine großflächige Läsion des Aortabogens (70,0 vs 41,3 %) sowie einen höheren CE-Spiegel (mehr als zweifach) mit weniger Makrophagen als in der thorakalen Aorta. NK-104 verminderte die Oberfläche der Läsionen am Bogen (23.1 %, p=0,054) und senkte die Degeneration der Media in der thorakalen Aorta (69.9 % Zunahme der medialen glatten Muskelzellen, p < 0,01). Somit senkte NK-104 bevorzugt TG-reiche Lipoproteine (VLDL and IDL), ohne die LDL-C-Spiegel zu beeinflussen und verhinderte das Fortschreiten der Atherosclerose bei WHHL-Kaninchen.