Endogene retrovirale Sequenzen als Faktor in der Pathogenese des systemischen Lupus erythematodes

Zusammenfassung

Endogene retrovirale Sequenzen (ERV) sind integrierte Bestandteile der Erbsubstanz und stellen wenigstens 1% der gesamten genomischen DNA des Menschen dar. Dieses Reservoir an genetischer Information könnte eine Erklärung für die seit langem diskutierte Rolle von Retroviren in der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen sein. Durch ihre Eigenschaften als eine Art Provirus sind dabei heute zwei Modelle der Pathogenese vorstellbar, einerseits die mobile Insertion von ERV in ein Wirtsgen oder nahe diesem und damit dessen Funktionsänderung, andererseits die Expression von endogenen retroviralen Proteinen, welche als Autoantigen oder Superantigen fungieren können. Für beide Modelle gibt es bereits beim systemischen Lupus erythematodes (SLE) experimentell belegte Zusammenhänge. Im Genom von MRL-lpr/lpr Mäusen mit einer SLE-ähnlichen Erkrankung findet sich die Insertion eines mobilen retroviralen Elements im zweiten Intron des Fas-Gens. Dies führt zu reduzierter Apoptose, Lymphozytenakkumulation und erhöhter früher Mortalität der Mäuse. Bei murinem und humanem SLE weisen Autoantikörper gegen körpereigene Proteine eine Kreuzreaktivität mit retroviralen Proteinbestandteilen auf. Zukünftige Untersuchungen auf diesem Gebiet könnten Zusammenhänge zwischen einer Aktivierung endogener retroviraler Sequenzen und der genetisch multifaktoriell bedingten Erkrankung SLE aufzeigen.

Summary

Endogenous retroviral sequences (ERV) are integrated parts of the human genome. They make up at least 1% of the total genomic DNA. This pool of genetic material might help explain the long discussed role of retroviruses in autoimmune disease. Their proviral features suggest two possible models leading to autoimmune disease: the mobile insertion into a or near a somatic gene, changing its function, and the expression of proteins by ERV, which then might act as autoantigens or superantigens. These mechanisms are supported by prior studies of systemic lupus erythematosus (SLE). In MRL-lpr/lpr mice with SLE-like disease the insertion of a mobile retroviral element, the early transposon (ETn), into the second intron of the fas gene leads to reduced apoptosis, accumulation of lymphocytes and earlier mortality. Investigations of murine and human SLE demonstrate autoantibodies against self-proteins, which crossreact with retroviral proteins. Future investigations may further establish the interrelation between the activation of endogenous retroviral sequences and SLE with its multifactorial genetic determinants.