Altersassoziierte Veränderungen im Vitamin-B₁₂- und Folsäurestoffwechsel: Prävalenz, Ätiopathogenese und pathophysiologische Konsequenzen

Zusammenfassung.

Der steigende Anteil älterer Menschen an der Gesamtbevölkerung ist eine für die meisten Industrienationen charakteristische Entwicklung mit bekannten psychosozialen und gesundheitsökonomischen Folgen. Eine optimierte, zur Krankheitsprävention geeignete Nährstoffzufuhr gewinnt deshalb an Bedeutung. Aus präventivmedizinischer Sicht ist die Versorgung mit Vitamin B₁₂ und Folsäure von besonderer Relevanz, da die Pathogenese verschiedener degenerativer Erkrankungen mit einer unzureichenden Versorgung dieser Vitamine in Zusammenhang steht. Vitamin B₁₂ und Folsäure wirken als Coenzyme und weisen eine enge molekulare Interaktion auf, was anhand der Regulation des Homocysteinstoffwechsels deutlich wird. Neben der Bestimmung der Serum-Vitaminspiegel stehen heute mit den Metaboliten Homocystein und Methylmalonsäure sensitive Laborparameter zur Verfügung, die eine differenziertere Beurteilung des Vitaminstatus erlauben. Je nach zugrunde gelegtem Marker, weisen 3–60% der Senioren eine unzureichende Vitamin-B₁₂-Versorgung und rund 29% einen unzureichenden Folatstatus auf. Der unzureichende Vitamin- B₁₂-Status ist vorwiegend auf die mit dem Alter steigende Prävalenz der atrophischen Gastritis vom Typ B zurückzuführen. Etwa 20–50% der Senioren sind hiervon betroffen. Die damit in Verbindung stehende Abnahme der gastralen Säure- und Pepsinogensekretion vermindert die intestinale Freisetzung und Absorption von Vitamin B₁₂. Dies trifft auch für die Folatabsorption zu. Daneben beeinträchtigt eine Reihe von Medikamenten den Folsäure- und Vitamin-B₁₂-Stoffwechsel. Eine Vitamin-B₁₂-Unterversorgung ist nur in Ausnahmefällen auf eine unzureichende Zufuhr des Vitamins zurückzuführen, in erster Linie bei veganer Ernährung. Dagegen ist die Folsäureaufnahme der meisten Senioren deutlich zu niedrig und erreicht durchschnittlich nur etwa ein Drittel der empfohlenen Zufuhr.

Bereits moderat erhöhte Homocysteinwerte bzw. niedrige Vitamin-B₁₂- und Folsäurewerte sind mit einem vermehrten Auftreten von Atherosklerose und Demenzerkrankungen assoziiert. Eine Meta-Analyse prospektiver Studien zeigt, dass ein um 25% geringerer Homocysteinwert (etwa 3 μmol/l) mit einem um 11% verminderten Risiko für ischämische Herzerkrankungen und mit einem um 19% geringeren Apoplexie-Risiko einhergeht. Ob es sich bei der Hyperhomocysteinämie um einen kausalen Faktor oder aber eine Folge der Atherogenese handelt, ist bislang allerdings nicht bekannt. Die Schätzungen zur Risikoreduktion basieren nicht auf Interventions-, sondern überwiegend auf Kohorten-Studien. Homocystein initiiert eine Reihe proatherogener Mechanismen, wie z. B. die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies und die verstärkte Fibrinsynthese. Mittels Folsäuresupplementierung (0,5–5 mg/Tag) lässt sich der Homocysteinwert um 25% reduzieren. Bei zusätzlicher Vitamin-B₁₂-Gabe (0,5 mg/Tag) verringert sich dieser Wert um weitere 7%. Im Bereich der Sekundärprävention konnten hierdurch bereits klinische Erfolge (Abnahme der Restenoserate und der Plaques) erzielt werden.

Depressionen und Demenzerkrankungen sind ebenfalls häufig mit einem Defizit an Folsäure und Vitamin B₁₂ verbunden. Biochemisch lässt sich dieser Befund auf die Bedeutung von Folsäure und Vitamin B₁₂ bei der Transmethylierung neuroaktiver Verbindungen (Myelin, Neurotransmitter) zurückführen, die im Vitaminmangel gestört ist (“Hypomethylierungshypothese“).

In den letzten Jahren mehren sich die Hinweise auf präventive Wirkungen von Folsäure gegenüber Tumoren. Auf molekularer Ebene bewirkt ein Folsäuredefizit die Hypomethylierung bestimmter DNA-Abschnitte.

Aufgrund der nicht sichergestellten Bedarfsdeckung bei älteren Menschen ist eine generelle Supplementierung von Vitamin B₁₂ und Folsäure in Betracht zu ziehen.

Summary.

The increasing number of older people is characteristic for most industrialised nations and implicates the known psychosocial and economic consequences. Therefore, an optimal nutrient supply that promotes continuing mental and physical well-being is particularly important. In this respect, vitamin B₁₂ and folic acid play a major role, since deficiency of both vitamins is associated with the pathogenesis of different diseases such as declining neurocognitive function and atherosclerotic lesions. Vitamin B₁₂ and folic acid act as coenzymes and show a close molecular interaction on the basis of the homocysteine metabolism. In addition to the serum concentrations of the vitamins, the metabolites homocysteine and methylmalonic acid are sensitive markers of cobalamin and folate status. Depending on the used marker, 3–60% of the elderly are classified as vitamin B₁₂ deficient and about 29% as folate deficient. Predominantly, this high prevalence of poor cobalamin status is caused by the increasing prevalence of atrophic gastritis type B, which occurs with a frequency of approximately 20–50% in elderly subjects. Atrophic gastritis results in declining gastric acid and pepsinogen secretion, and hence decreasing intestinal digestion and absorption of both B vitamins. This is the reason why an insufficient vitamin B₁₂ status in the elderly is rarely due to low dietary intake. In contrast, folic acid intake among elderly subjects is generally well below the recommended dietary reference values.

Even moderately increased homocysteine levels or poor folate and vitamin B₁₂ status are associated with vascular disease and neurocognitive disorders. Results of a meta-analysis of prospective studies revealed that a 25% lower homocysteine level (about 3 μmol/L) was associated with an 11% lower ischemic heart disease risk and 19% lower stroke risk. It is still discussed, whether hyperhomocysteinemia is causally related to vascular disease or whether it is a consequence of atherosclerosis. Estimated risk reduction is based on cohort studies, not on clinical trials. Homocysteine initiates different proatherogenetic mechanisms such as the formation of reactive oxygen species and an enhanced fibrin synthesis. Supplementation of folic acid (0.5–5 mg/d) reduces the homocysteine concentration by 25%. Additional vitamin B₁₂ (0.5 mg/d) induces further reduction by 7%. In secondary prevention, supplementation already led to clinical improvements (reduction of restenosis rate and plaques).

Depression, dementia, and mental impairment are often associated with folate and vitamin B₁₂ deficiency. The biochemical reason of this finding may be the importance of folic acid and vitamin B₁₂ for the transmethylation of neuroactive substances (myelin, neurotransmitters) which is impaired in vitamin deficiency (“hypomethylation hypothesis”).

In recent years, there is increasing evidence for a role of folic acid in cancer prevention. As a molecular mechanism of a preventive effect of folic acid the hypomethylation of certain DNA sections in folate deficiency has been suggested. Since folate and vitamin B₁₂ intake and status are mostly insufficient in elderly subjects, a supplementation can generally be recommended.