Wirkungen von Hydroxypentenal auf den Stoffwechsel von Krebs-und Normalzellen

Zusammenfassung

4-Hydroxy-2,3-trans-pentenal (HPE) hemmt stark den oxydativen Tricarbonsäurecyclus, die Glykolyse und den Einbau radioaktiver Precursor inDNS, RNS, Proteine und Lipide von Ascites-Tumorzellen, aber nicht die Decarboxylierung von Glucose über den Pentosephosphatcyclus. Die genannten Hemmungen unterbleiben bei Gegenwart vonGSH im Inkubationsmedium, auch kann die Hemmung von Glykolyse und Sauerstoffaufnahme in aldehydbehandelten Zellen durch Zugabe vonCySH aufgehoben werden. Ähnlich wird der Stoffwechsel in Zellen aus normalem Gewebe (Milz, Thymus, Dünndarm) gehemmt, es ist aber hier die erforderliche Dosis anHPE 4mal so hoch. Noch höhere Konzentrationen anHPE (1 mMol/l) führen zur Zellzerstörung (Stalagmose).

Die Doppelbindung desHPE reagiert lebhaft mit den SH-Gruppen vonGSH undCySH unter Ausbildung einer kovalenten valenten Bindung. In ähnlicher Weise hemmtHPE auch die Aktivität kristallisierter Glycerinaldehyd-3-phosphat-dehydrogenase; diese Hemmung kann durch hohe Konzentrationen vonCySH aufgehoben werden. Fünf andere kristallisierte SH-Enzyme werden dagegen nicht nennenswert beeinflußt. Es hat aber den Anschein, daßHPE den Zellstoffwechsel hauptsächlich durch seine Einwirkung auf die entsprechenden SH-Enzyme und/oder SH-Cofaktoren (CoA, Liponsäure,GSH) hemmt. Die verhältnismäßige Widerstandsfähigkeit des Stoffwechsels normaler Zellen mag auf einen höheren Gehalt an niedermolekularen SH-Verbindungen zurückzuführen sein, die einen besseren Schutz der funktionellen SH-Gruppen der Enzyme gewährleisten.

Abstract

Hydroxypentenal (4-hydroxy-2,3-trans-pentenal) strongly inhibits tricarboxylic acid cycle oxidations, glycolysis and the incorporation of radioactive precursors intoDNA, RNA, protein and lipids of ascites tumor cells. It does not inhibit, however, the decarboxylation of glucose by the pentose phosphate cycle. All the observed inhibitions can be prevented by addition ofGSH to the incubation medium. The inhibition of glycolysis and oxygen uptake can also be reversed by addition ofCySH to aldehyde treated cells. The metabolism of cells in normal tissues (spleen, thymus, jejunum) is inhibited in similar manner, but about four times higher concentration of hydroxypentenal is necessary to obtain the same degree of inhibition as in tumor cells. High concentrations of hydroxypentenal (1 mM and more) cause cell disintegration (stalagmosis).

The double bond of hydroxypentenal reacts avidly with SH groups ofGSH andCySH, forming a covalent bond. By a similar reaction hydroxypentenal inhibits also the activity of crystalline glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase. The latter inhibition can be reversed by high concentrations ofCySH. Five other crystalline SH-enzymes, however, were not significantly affected. Nevertheless, the indications are that hydroxypentenal inhibits cell metabolism mainly by its reactions with respective SH enzymes and/or SH cofactors (CoA, lipoic acid,GSH). The relative resistance of normal cell metabolism probably may be the result of higher contents of low molecular SH-compounds, providing a better protection of functional SH-groups of enzymes.